至正二十三年，擴(kuò)廓帖木兒留心腹大將鎖住駐守益都，在山東州縣立屯田萬戶府。元廷詔中書平章政事愛不花分省冀寧，試圖染指擴(kuò)廓地盤。
擴(kuò)廓帖木兒當(dāng)然不答應(yīng)，讓士兵把他趕跑了。為了守住自己的地盤，他暫時(shí)也沒有閑情去對付朱元璋。朝廷派張昶去應(yīng)天，給朱元璋封官許愿，元璋把人留下了，沒和元廷搭話，反而送信給擴(kuò)廓帖木兒，狂拍馬屁，很是曖昧。
二月，張士誠手下大將呂珍聯(lián)合廬州左君弼圍攻安豐。圍城日久，城中人相食。
元璋親率大兵救援。
四月，陳友諒孤注一擲，三丁取一，組織了60萬大軍，親率艦隊(duì)圍攻洪都。
因?yàn)?，老朱之前太過分，不打招呼就把謝再興的閨女嫁給了徐達(dá)。還以通敵的罪名處死了謝再興的兩個(gè)親信，并把二人頭顱掛在了謝再興的官署里。謝再興忍無可忍，叛逃張士誠。
一時(shí)之間，內(nèi)外交困，腹背受敵。
朱元璋遣外甥李文忠攻打鎮(zhèn)守余杭等地的謝再興弟弟謝三、謝五。并防范張士誠入侵浙西。
陳友諒分兵攻占吉安，參政劉齊、知府硃叔華戰(zhàn)死。再下臨江，同知趙天麟戰(zhàn)死。陷無為州，知州董會(huì)死。
多虧洪都守將朱文正，硬抗友諒幾十萬大軍傷害，拖住了友諒85天。朱元璋解了安豐之圍，打敗呂珍，趕跑左君弼，終于騰出手來。
七月，元璋親帥大軍救洪都。先設(shè)伏兵涇江口及南湖觜，遏友諒歸路（陳友諒都不派兵鎮(zhèn)守鄱陽湖口）。又讓信州兵守武陽渡（南昌縣東南）。
陳友諒聞元璋至，解圍洪都城，進(jìn)入鄱陽湖迎擊朱元璋。
康郎山，兩軍相遇。元璋分軍十一隊(duì)。合戰(zhàn)，徐達(dá)擊其前鋒，俞通海以火砲焚其舟數(shù)十，殺傷略相當(dāng)。友諒驍將張定邊直犯元璋旗艦，舟膠于沙，不得退，危甚，常遇春從旁射中定邊，通海復(fù)來援，舟驟進(jìn)，水涌太祖舟，乃得脫。
友諒悉巨艦出戰(zhàn)，諸將舟小，仰攻不利，有怖色。太祖親麾之，不前，斬退縮者十余人，人皆殊死戰(zhàn)。申時(shí)，大風(fēng)起東北，乃命敢死士操七舟，實(shí)火藥蘆葦中，縱火焚友諒舟。風(fēng)烈火熾，煙焰漲天，湖水盡赤。友諒兵大亂，諸將鼓噪乘之，斬首二千余級，焚溺死者無算。
復(fù)戰(zhàn)，友諒復(fù)大敗。于是斂舟自守，不敢更戰(zhàn)。元璋移軍扼左蠡，友諒亦退保渚磯。相持三日，友諒左、右二金吾將軍皆降。友諒勢益蹙，忿甚，殺盡俘虜。而元璋則釋放俘虜，傷者傅以善藥，且祭其親戚諸將陣亡者。
交戰(zhàn)日久，元璋遣使去鄱陽附近大戶處借糧一萬石。陳友諒也派了500艘船上鄱陽湖東岸的都昌等地籌糧，卻被洪都城里的朱文正率部燒光。
友諒食盡，趨南湖觜，為南湖軍所遏，遂突湖口。元璋指揮部下邀擊，順流搏戰(zhàn)，及于涇江。涇江軍復(fù)遮擊之，友諒中流矢死。太子陳善兒、平章姚天祥、陳榮等被俘，余部共計(jì)五萬人馬投降。張定邊和友諒子陳理逃回武昌。
九月，還應(yīng)天，論功行賞。半月后，親帥大軍征陳理。十月，圍武昌，分徇湖北諸路，皆下。十二月還應(yīng)天，常遇春留督諸軍。