平隴一戰(zhàn)之后，劉秀即開始從南、北兩個方向，對益州的公孫述展開了多次攻勢。
建武十一年（35年）三月，大司馬吳漢率荊州兵六萬，馬五千匹，于荊門與岑彭會合，沿長江西上入蜀進攻；來歙、蓋延率諸軍自隴西南下攻河池入蜀進攻。南線岑彭軍溯江西上，攻克荊門，俘虜了程訊，斬殺了任滿，使田戎不得不退守江州（今四川重慶市北嘉陵江北岸），彭遂由三峽，長驅(qū)直入江關(guān)。而沿途的郡縣都一一降附，大軍直迫進入江州。
建武十一年（35年）六月，北路來歙軍大敗王元、環(huán)安軍，攻破下辨（今甘肅成縣西北）、河池，率軍挺進蜀中。公孫述派人去刺殺來歙，劉秀乃派將軍劉尚繼續(xù)率軍南下。
江州城固糧多，不易攻破，岑彭遂留兵圍困，自率主力直指墊江（今四川合川），攻破平曲（今四川合川東）。公孫述令其將延岑、呂鮪、王元、公孫恢率軍拒守廣漢（郡治樟潼，今屬四川）、資中（今四川資陽），另又派侯丹率二萬人拒守黃石（今四川涪陵東北橫石灘）。岑彭留臧宮于平曲拒蜀兵主力延岑，而自率軍折回江州，溯江西上，襲破黃石，倍道兼程二千余里，迂回岷江中游，占領(lǐng)武陽（今四川彭山東），進擊廣都（今四川成都市南，岷江東北岸）。公孫述又派人去刺殺岑彭。
劉秀命吳漢率兵三萬趕到前線，接替岑彭指揮大軍。建武十二年（36年）一月，吳漢使蜀軍于魚腹津（今四川眉山之岷江渡口）大敗，其進而圍攻武陽，殲滅了蜀援軍五千余人。再西上又破廣都，逼近成都。但吳漢他求勝心切，率二萬步騎進攻成都，兵敗而歸。不過吳漢也吸收教訓(xùn)了，隨即便改變戰(zhàn)術(shù)，乘黑夜秘密撤到錦江南岸與其副將劉尚合兵，并力對敵，轉(zhuǎn)敗為勝。
此后，吳漢根據(jù)劉秀敵疲再攻的戰(zhàn)術(shù)，與蜀軍戰(zhàn)于成都、廣都之間，殲滅公孫述大量有生力量，最后兵臨成都城下。
十一月，臧宮攻克繁（今四川彭縣西北）、郫（今四川郫縣）與吳漢會師，合圍成都。公孫述招募五千敢死士交延岑指揮，準備決一死戰(zhàn)。而延岑在市橋（今四川成都市南郊）大敗吳漢。吳漢隱蔽精銳，示弱誘敵。公孫述便貿(mào)然出擊，遭遇漢軍的伏殺，蜀軍大敗，公孫述重傷而死。
延岑一見蜀中大勢已去，延岑便率成都守軍向劉秀請降。
自建武元年至建武十二年（36年），劉秀登基后用了十二年的時間去平定天下，終使天下一統(tǒng)，使得自新莽末年以來四分五裂、戰(zhàn)火連年的中國再次歸于一統(tǒng)。